oseltamivir

Opis od 18. veljače 2017

• Latinski naziv: Oseltamyvirum
• ATC kod: J05AH02
• Kemijska formula: C₁₆H₂₈N₂O₄
• CAS kod: 196618-13-0

Kemijsko ime

Etilni ester (3R, 4R, 5S) -4- (acetilamino) -5-amino-3- (l-etilpropoksi) -l-cikloheksen-l-karboksilne kiseline.

Kemijska svojstva

Oseltamivir je antivirusno sredstvo, inhibitor neurominidaze, derivat amino-cikloheksenkarboksilne kiseline. Alat je odobren za uporabu 1999. godine. Za fizikalna svojstva - to je bijela kristalna tvar. Molekularna težina = 312,4 grama po molu. Dostupan u obliku praška i kapsula za pripremu suspenzija.

Farmakološko djelovanje

Farmakodinamika i farmakokinetika

Nakon peroralne primjene, oseltamivir se hidrolizira u aktivni oblik oseltamivir karboksilata. Tvar inhibira neuraminidaze virusa influence tipa A i B, sprečavajući njihovu normalnu replikaciju, proces prodiranja u zdrave stanice. Postoji 9 podvrsta neuraminidaze virusa influence A i 16 podtipova hemaglutinina, njihove kombinacije određuju različite sojeve istog virusa. Najčešći i najopasniji sojevi ljudskog zdravlja su H3N2 i H1N1.

Međutim, neki tipovi i novi sojevi influence nisu osjetljivi na liječenje Oseltamivirom. Postoji unakrsna otpornost između sojeva rezistentnih na zanamivir i agensa otpornih na tu tvar. Lijek nema karcinogena, mutagena svojstva, ne utječe na plodnost i rani embrionalni razvoj.

Nakon uzimanja lijeka brzo se apsorbira u probavnom traktu, pod djelovanjem jetrenih esteraza se pretvara u aktivni metabolit karboksilat. Oko 75% metabolita i 5% nepromijenjene tvari nalaze se u krvi. Sredstvo koncentracije u plazmi je u izravnoj proporciji s dozom. Unos hrane ne utječe na farmakokinetičke parametre. Stupanj vezanja za krvne proteine ​​je oko 42% (za metabolite, ova vrijednost ne doseže čak 3%).

Poluživot lijeka iz krvne plazme je od 1 do 3 sata, a metaboliti - do 10 sati. Tvar se izlučuje putem bubrega (glomerularna filtracija) i fekalnim masama. Korekcija doze lijeka nije potrebna u dobi od 12 godina i kod starijih bolesnika.

Indikacije za uporabu

• za liječenje gripe u odraslih i djece od 1 godine;
• kao profilaktički za odrasle i adolescente s povećanim rizikom od infekcije;
• za prevenciju gripe u djece od jedne godine.

kontraindikacije

Lijek je kontraindiciran za primanje:

• kod kroničnog zatajenja bubrega, ako je klirens kreatinina manji od 10 ml u minuti;
• s bolestima jetre;
• bolesnika s alergijama na aktivnu tvar.

Nuspojave

Najčešći simptomi koji se mogu pojaviti tijekom liječenja Oseltamivirom su:

• povraćanje, bol u trbuhu, mučnina, proljev;
• glavobolje, poremećaji spavanja, vrtoglavica, nazalna kongestija;
• umor, slabost, kašalj i grlobolja;
• otekline, alergijske, uključujući anafilaktičke reakcije, urtikariju, dermatitis;
• kolitis, povećana aktivnost jetrenih enzima, tjeskoba, noćne more, konvulzije.

Kod djece se češće manifestiraju: bolovi u trbuhu, poremećaji sluha, krvarenje iz nosa, konjunktivitis.

Upute za uporabu (metoda i doziranje)

Lijek se propisuje usta, bez obzira na obrok.

Liječenje Oseltamivirom preporučuje se započeti najkasnije 2 dana nakon pojave prvih simptoma bolesti. Prosječna doza je 75 mg, dva puta dnevno. Tijek liječenja je 5 dana. Povećanje dnevne doze nije praktično.

Za profilaksu koristite od 75 do 150 mg dnevno tijekom 6 tjedana.

U slučaju bubrežne insuficijencije vrši se prilagodba doze. Nije indicirano više od 75 mg dnevno.

predozirati

Nisu prijavljeni slučajevi predoziranja. Uz jedan unos vrlo velikih doza uočene su mučnina i povraćanje. Liječenje je simptomatsko.

interakcija

Lijekovi koji blokiraju tubularnu sekreciju povećavaju koncentraciju oseltamivira i njegovog aktivnog metabolita u plazmi 3 puta. Međutim, prilagodba doze nije potrebna.

Posebne upute

Uz izuzetan oprez, lijek se koristi u pedijatrijskoj praksi.

Nema podataka o sigurnosti uzimanja tvari ako je klirens kreatinina manji od 10 ml u minuti.

Lijek nije učinkovit u liječenju drugih virusnih bolesti ili bakterijskih infekcija.

Nisu utvrđene djelotvornost i sigurnost primjene oseltamivira kod imunokompromitiranih bolesnika, kod bolesti respiratornog i kardiovaskularnog sustava, 40 sati nakon prvih simptoma gripe.

Tijekom postmarketinških istraživanja zabilježeni su slučajevi teških kožnih reakcija, Stevens-Johnsonov sindrom, toksična epidermalna nekroliza, multiformni eritem. abnormalno ponašanje, delirij, halucinacije. Vrlo rijetko, gore navedene reakcije bile su fatalne.

Za djecu

Tretman lijekovima provodi se u djece od godinu dana. Ako je potrebno, potrebno je pažljivo prilagoditi dnevnu dozu.

Tijekom trudnoće i dojenja

Potrebno je paziti na liječenje trudnica i dojilja.

Pripreme koje sadrže (Analogi)

Sinonimi za Oseltamivir: Nomides, Oseltamivir Canon, Tamiflu, Oseltamivir fosfat.

Recenzije

Neke recenzije o Oseltamivir:

• “... Tijekom sezone gripe svi su se u obitelji razboljeli. Pa, to je vrijeme počelo uzimati ovaj alat. Bolest je prošla bez komplikacija, nisam primijetio ništa od nuspojava ”;
• “... Prije godinu dana uzela je ovaj lijek. Počela je piti tablete nakon nekoliko sati, kako je groznica rasla. Nakon 5 dana liječenja - nema simptoma bolesti. Nije bilo nuspojava. No, lijek mi nije pomogao s uobičajenim ARVI-jem ”;
• “... Bio sam otpušten od strane liječnika - dala je dijete, a gotovo je odmah osjetio mučninu, povraćanje. Odlučili smo se liječiti bez ove droge. "

Cijena gdje kupiti

Trošak lijeka Tamiflu je oko 1000 rubalja za 10 tableta od 75 mg.

Obrazovanje: Diplomirala na Farmaceutskom fakultetu u Rivnu. Diplomirala je na Državnom medicinskom sveučilištu Vinnitsa. M.I.Pirogov i stažiranje u bazi.

Radno iskustvo: Od 2003. do 2013. godine radila je kao ljekarnica i voditeljica ljekarničkog kioska. Dobitnica je diploma i priznanja za dugogodišnji naporan rad. Medicinski članci objavljeni su u lokalnim publikacijama (novine) i na raznim internetskim portalima.

Oseltamivir - opis lijeka, upute za uporabu, osvrti

Kapsula Oseltamivir (Oseltamyvir)

Upute za medicinsku uporabu lijeka

Opis farmakološkog djelovanja

Indikacije za uporabu

Obrazac za izdavanje

farmakodinamiku

Mehanizam djelovanja oseltamivir karboksilata povezan je s inhibicijom neuraminidaze virusa influence A i B. Neuraminidaza, površinski glikoprotein virusa influence, jedan je od ključnih enzima uključenih u replikaciju virusa influence A i B. Poznato je 9 antigenih podvrsta neuraminidaze virusa A tipa A - N1, N2. itd., koji, zajedno sa 16 antigenih podtipova hemaglutinina - H1, H2, itd., definiraju različite sojeve istog tipa virusa. U ljudskoj populaciji, nekoliko sojeva virusa influence A istodobno cirkulira s hemaglutininom 1-5 i neuraminidazom 1 i 2, a glavni su H3N2 i H1N1.

Inhibicija neuraminidaze narušava sposobnost virusnih čestica da prodre u stanicu, kao i oslobađanje viriona iz zaražene stanice, što dovodi do ograničenja širenja infekcije u tijelu.

Antivirusna aktivnost oseltamivir karboksilata in vitro procijenjena je na staničnim kulturama pomoću laboratorijskih sojeva i kliničkih izolata virusa influence. Pokazalo se da su koncentracije oseltamivir karboksilata potrebne za inhibiciju virusa influence vrlo varijabilne i ovise o metodi koja se koristi za testiranje i virusu koji se testira. Vrijednosti IC_50 i IC_90 (koncentracije potrebne za inhibiranje enzimske aktivnosti za 50 i 90%) su u rasponu od 0,0008 do> 35 μM i od 0,004 do> 100 μM, odnosno (1 μM = 0,284 μg / ml). Veza između antivirusne aktivnosti in vitro u staničnoj kulturi i inhibicije replikacije virusa kod ljudi nije utvrđena.

farmakokinetika

Koristite tijekom trudnoće

kontraindikacije

Preosjetljivost, zatajenje bubrega.

Ograničenja primjene: Neuspjeh jetre (djelotvornost i sigurnost primjene u ovoj kategoriji bolesnika nisu utvrđene).

Dijete do 1 godine (djelotvornost i sigurnost uporabe nisu definirane). Oseltamivir fosfat nije indiciran za liječenje ili za prevenciju gripe u djece mlađe od 1 godine Postoji nesigurnost u pogledu vremena nastanka BBB u ljudi, a klinički značaj podataka o životinjama za dojenčad nije poznat.

Nisu utvrđene djelotvornost i sigurnost oseltamivir fosfata za prevenciju gripe u djece mlađe od 13 godina.

Nuspojave

Doziranje i primjena

Unutar. Liječenje: lijek treba započeti najkasnije 2 dana nakon pojave simptoma gripe; odrasle osobe i djeca starija od 12 godina - u dozi od 75 mg 2 puta dnevno tijekom 5 dana; povećanje doze veće od 150 mg / dan ne dovodi do povećanja učinka. Djeca od 1 godine do 12 godina - ovisno o tjelesnoj težini.

Prevencija: Odrasli i djeca starija od 12 godina - 75 mg 1 put dnevno 6 tjedana (tijekom epidemije gripe).

U bolesnika s Cl kreatininom manjom od 30 ml / min potrebno je prilagoditi dozu (75 mg 1 put dnevno tijekom 5 dana); s Cl kreatininom manjom od 10 ml / min, nema podataka o primjeni.

predozirati

Posebne upute za upis

Rok valjanosti

Slični lijekovi na djelu:

• Ergoferon () Tablete za sisanje
• Groprinosin (Groprinosin) Tablete oralne
• Groprinosin (Groprinosin) oralne tablete
• Čajno drvo (Čajno drvo DN) Mast za vanjsku uporabu
• Valtrex (Valtrex) Tablete oralne primjene
• Zanamivir (Zanamivir) Prašak za inhalaciju
• Valaciklovir (valaciklovir) Tablete oralne primjene
• Anaferon djeca (Anaferon filios) Tablete za sisanje
• Lipront tablete za sisanje
• Vayrova (oralna) tableta peroralna

** Katalog lijekova služi samo u informativne svrhe. Za više informacija, molimo kontaktirajte proizvođačevu bilješku. Nemojte samozdraviti; Prije nego počnete uzimati oseltamivir, trebate posjetiti liječnika. EUROLAB nije odgovoran za posljedice uzrokovane korištenjem informacija objavljenih na portalu. Sve informacije na stranicama ne zamjenjuju savjet liječnika i ne mogu poslužiti kao jamstvo pozitivnog učinka lijeka.

Jeste li zainteresirani za lijek Oseltamivir? Želite li znati detaljnije informacije ili vam je potreban liječnički pregled? Ili vam je potrebna inspekcija? Možete se dogovoriti s liječnikom - klinika Eurolab je uvijek na usluzi! Najbolji liječnici će vas pregledati, savjetovati, pružiti potrebnu pomoć i napraviti dijagnozu. Također možete nazvati liječnika kod kuće. Klinika Eurolab otvorena je za vas 24 sata dnevno.

** Pažnja! Informacije prikazane u ovom vodiču za lijekove namijenjene su medicinskim djelatnicima i ne bi trebale biti temelj za samoliječenje. Opis lijeka Oseltamivir daje se radi upoznavanja i nije namijenjen propisivanju liječenja bez sudjelovanja liječnika. Bolesnici trebaju stručne savjete!

Ako ste zainteresirani za bilo koje druge lijekove i lijekove, njihove opise i upute za uporabu, podatke o sastavu i obliku oslobađanja, indikacije za uporabu i nuspojave, načine korištenja, cijene i recenzije lijekova ili imate li ostala pitanja i sugestije - pišite nam, svakako ćemo vam pokušati pomoći.

Oseltamivir - upute za uporabu, analozi, mišljenja

Upute za uporabu Oseltamivir pokazuje kako piti lijek za postizanje antivirusne aktivnosti. Propisuje se za laboratorijski potvrđenu gripu. Alat je učinkovit samo ako doziranje i vrijeme pridržavanja. Upute za uporabu Oseltamivir recenzije cijena i analozi prikazani su u nastavku.

Djelovanje oseltamivir

Oseltamyvir se oslobađa u neaktivnom obliku. On dobiva ljekovita svojstva u ljudskom tijelu, pod utjecajem enzima. U jetri je u obliku karboksilata. Više od 70% lijeka nakon prolaska kroz jetrenu barijeru ulazi u krv. Oko 5% sredstava ostaje nepromijenjeno i cirkulira u krvi u neaktivnom obliku. Lijek se izlučuje urinom.

Alat blokira virusni neiraminidazy, koji je potreban za njihovu reprodukciju. Bez ovog enzima patogen ne može ući u stanicu, kao ni izlaz iz već inficirane stanice. Zbog toga virus ne može replicirati i uhvatiti novo tkivo. Oseltamyvir djeluje na 2 najčešća tipa infekcije - A, B.

Primjena oseltamivira

Oseltamyvir se koristi za:

• liječenje virusne patologije (H3N2 i H1N1);
• prevenciju bolesti tijekom sezonskih epidemija i nakon kontakta s pacijentima.

Ako se liječenje započne 2 dana nakon pojave simptoma, Oseltamyvir ne može imati učinka. Isti uvjeti nastaju kada se drugi tijek terapije ponovi s istim lijekom. Lijek se koristi samo protiv 2 soja influence. Kod drugih respiratornih infekcija nije učinkovita.

Treba zapamtiti da alat ne zamjenjuje uvođenje cjepiva protiv gripe. Također ne utječe na razinu antitijela i može se kombinirati s cijepljenjem.

Oseltamivir tablete - upute za uporabu

Lijek se proizvodi u obliku kapsula koje se uzimaju. Službene upute za uporabu lijeka Oseltamivir ukazuju da mogu piti vodu s volumenom od 50-100 ml.

Ovisno o svrsi prijema, razlikuju se dnevne doze lijeka. Kapsule se mogu uzimati kod pacijenata koji teže više od četrdeset kilograma.

Maksimalna doza koja se može popiti u jednom danu je 75 mg. Povećanje doze ne povećava učinkovitost lijeka.

Upute za uporabu Tamiflua i Zanamivira su identične, budući da obje sadrže isti aktivni sastojak.

Suspenzija Oseltamivir - upute za uporabu

Suspenzija se koristi uglavnom kod djece, ali se može propisati odraslim bolesnicima.

Lijek se može kupiti kao prah u boci, iz koje se suspenzija pripravlja neovisno. U bocu dodajte uobičajenu vodu u količini od 52 mililitara. Zatim, bocu treba protresti da se dobije homogena tvar. Za pravilnu uporabu, komplet sadrži mjernu špricu i adapter za boce.

Prije svake uporabe, protresite bocu, stavite štrcaljku i skupite potrebnu količinu suspenzije. Dijete može piti lijek izravno iz štrcaljke. Nakon toga mora se oprati u tekućoj vodi.

Doze suspenzije su prikazane u tablici.

Oseltamivir - upute za uporabu za djecu

U djetinjstvu se mogu propisati kapsule ili suspenzija. Upute za uporabu i cijene tableta oseltamivira prikazane su u nastavku.

Ove doze su prikladne i za kapsule i za sirup.

Oseltamivir - upute za uporabu za djecu i cijenu

Cijena lijeka varira ovisno o broju kapsula u pakiranju i dozama:

• Kapsule od 75 mg - oko 950 rubalja.
• Kapsule od 45 mg - 400 rubalja.
• Suspenzija - 600-900 rubalja.

Oseltamivir - upute za uporabu i analoge

Oseltamyvir se može kupiti pod sljedećim trgovačkim imenima:

Sadrže oseltamivir u različitim dozama. Učestalost primjene i doza ovih lijekova se ne razlikuju.

Oseltamivir - upute za uporabu i cijenu

Cijena lijekova ovisi o proizvođaču, broju kapsula u paketu, regiji. Sredstva pod trgovačkim nazivom Nomides:

• 75 mg - 700 rubalja.
• 45 mg - 400 rubalja.
• 30 mg - 300 rubalja.

1. 75 mg - 1100 rubalja.
2. Suspenzija - 900 rubalja.

Cijena Influcein 75 mg varira u rasponu od 600-700 rubalja. Upute za uporabu i cijena Oseltamivira i Zanamivira su slične.

Koji su štetni učinci nakon liječenja?

Poznato je da uporaba visokih doza ne uzrokuje povrede općeg stanja. Rijetko se mogu pojaviti mučnina i povraćanje. Prokinetici, antiemetici, sedativi propisani su za njihovu eliminaciju.

Glavne nuspojave oseltamivira prikazane su u tablici.

Rjeđe od navedenih učinaka javlja se pseudomembranozni kolitis, nestabilna angina, anemija. Kod djece, gubitak sluha, krvarenje iz nosa, mogu se pojaviti konjuktivitis. Ovi znakovi nestaju čak i bez prekida primjene lijeka. Također u djetinjstvu može doći do pogoršanja bronhijalne astme, otečenih limfnih čvorova, oštećenja kože.

Dodatne nuspojave uključuju:

• promjena razine glukoze u krvi, koja je važna u bolesnika sa šećernom bolešću;
• promjenu u ritmu koji uzrokuje pogoršanje u starijih bolesnika i osoba sa zatajenjem srca;
• konvulzije (s predispozicijom prema njima);
• mentalni poremećaji - uzbuđenje, delirij, delirij, promjena svijesti (konfuzija), noćne more;
• kožne reakcije: oticanje lica, jezika, alergijski osip, urtikarija;
• lezija probavnog sustava: hemoragijski kolitis, hepatitis, krvarenje.

U kojim se slučajevima agent prepisuje s oprezom?

Ljudi u takvim slučajevima zahtijevaju posebno promatranje:

• Kronična bolest srca.
• Kronična bolest pluća.
• Stanje dekompenzacije unutarnjih organa.
• Nedostatak jetre.
• Zatajenje bubrega (faza kompenzacije, subkompenzacija).

Prije propisivanja lijeka morate znati razinu kreatina u krvi. Ako je viši od 30 ml / min, doza se bira prema tablici. U slučajevima kada je u rasponu od 10-30 ml / min, doza lijeka se smanjuje dva puta.

U slučaju virusne infekcije, bakterije se mogu ponovno pridružiti. Lijek nije indiciran za sprječavanje bakterijskih komplikacija (na primjer, gripa). Primjena Oseltamyvira kod osoba s oštećenjem jetre nije ispitana i stoga zahtijeva nadzor liječnika.

Prema studijama, zabilježeni su izolirani slučajevi halucinacija, delirija i drugih mentalnih poremećaja koji su bili fatalni. One su uzrokovane encefalopatijom ili upalom tvari u mozgu. Vrlo rijetko se javljaju teške lezije na koži - multiformni eritem, toksična epidermalna nekroliza, Stevens-Johnsonov sindrom.

Tijekom liječenja preporuča se izbjegavanje rada s mehanizmima vožnje.

Tko je kontraindiciran?

Lijek se ne propisuje za sljedeće bolesti:

• Zatajenje bubrega u terminalnom stadiju.
• Razdoblje trudnoće
• Razdoblje dojenja.

Alat se također ne koristi za preosjetljivost na njegove komponente. Oseltamyvir se ne može propisati bolesnicima mlađim od 12 mjeseci. To je zbog njegovog prodora kroz krvno-moždanu barijeru, koja još nije u potpunosti formirana prije tog roka.

Korištenje sredstava kod trudnica ne može se nazvati sigurnim, budući da istraživanja nisu provedena. Nije poznato prelazi li Oseltamivir u majčino mlijeko. Na temelju tih podataka, lijek se propisuje iz zdravstvenih razloga (s visokim rizikom od gripe za majku).

Kako Oseltamivir reagira s drugim lijekovima?

Lijek se može sigurno koristiti s:

• Paracetamol.
• Aluminij ili magnezij hidroksid.
• Amoksicilin.

Kada se koristi s probenecidom, koncentracija Oseltamyvira u krvi se povećava (2-2,5 puta). To je povezano s smanjenjem izlučivanja bubrega. Kombinirana primjena s cimetidinom zahtijeva kontrolu jetre, budući da su oba lijeka povezana s istim jetrenim enzimom.

skladištenje

Zatvorena boca praha može se skladištiti 2 godine, a gotovi sirup ne može trajati više od sedamnaest dana. Neotvoreni pripravak može biti na sobnoj temperaturi (15-25 ° C), a gotova suspenzija se čuva u hladnjaku (temperatura 2-8 ° C).

Kapsule se čuvaju na istoj temperaturi kao i zatvorena bočica s suspenzijom i čuvaju se ne više od pet godina.

Oseltamyvir je pokazao visoku učinkovitost za profilaksu i liječenje ako se uzima što je prije moguće. Prije uporabe alata potrebno je laboratorijski potvrditi virusnu infekciju (sojevi influence A, B).

Oseltamivir (Oseltamyvir)

Sadržaj

Strukturna formula

Rusko ime

Naziv latinske supstance Oseltamivir

Kemijsko ime

(3R, 4R, 5S) -4- (acetilamino) -5-amino-3- (1-etilpropoksi) -1 -cikloheksen-1-karboksilna kiselina etilester (i u obliku fosfata)

Bruto formula

Farmakološka skupina tvari Oseltamivir

Nosološka klasifikacija (ICD-10)

CAS kod

Karakteristične tvari Oseltamivir

Derivat aminocikloheksenkarboksilne kiseline.

Oseltamivir fosfat je bijela kristalna tvar. Molekulska masa 410,40.

farmakologija

Oseltamivir je predlijek, kada se uzima oralno, podvrgava se hidrolizi i pretvara se u aktivni oblik - oseltamivir karboksilat. Mehanizam djelovanja oseltamivir karboksilata povezan je s inhibicijom neuraminidaze virusa influence tipa A i B. Neuraminidaza, površinski glikoprotein virusa influence, jedan je od ključnih enzima uključenih u replikaciju virusa gripe A i B. Poznato je 9 antigenskih podvrsta neuraminidaze virusa influence A - N1, N2 itd., koji, zajedno sa 16 antigenih podtipova hemaglutinina - H1, H2, itd., definiraju različite sojeve istog tipa virusa. Nekoliko sojeva virusa influence A s hemaglutininom 1-5 i neuraminidazom 1 i 2 cirkulira istovremeno u ljudskoj populaciji, a glavni su H3N2 i H1N1.

Inhibicija neuraminidaze narušava sposobnost virusnih čestica da prodre u stanicu, kao i oslobađanje viriona iz zaražene stanice, što dovodi do ograničenja širenja infekcije u tijelu.

In vitro antivirusna aktivnost oseltamivir karboksilata procijenjena je na staničnim kulturama pomoću laboratorijskih sojeva i kliničkih izolata virusa influence. Pokazalo se da su koncentracije oseltamivir karboksilata potrebne za inhibiciju virusa influence vrlo varijabilne i ovise o metodi koja se koristi za testiranje i virusu koji se testira. IC vrijednosti₅₀ i IC₉₀ (koncentracije potrebne za inhibiranje enzimske aktivnosti za 50 i 90%) su u rasponu od 0,0008 do> 35 μM i od 0,004 do> 100 μM, odnosno (1 μM = 0,284 μg / ml). Veza između antivirusne aktivnosti in vitro u staničnoj kulturi i inhibicije replikacije virusa kod ljudi nije utvrđena.

Otpor. Izolati virusa influence tipa A sa smanjenom osjetljivošću na oseltamivir karboksilat podvrgnuti su in vitro prolazu, u prisustvu povećanih koncentracija oseltamivir karboksilata. Genetska analiza ovih izolata pokazala je da je smanjenje osjetljivosti na oseltamivir karboksilat povezano s mutacijama koje dovode do promjena u aminokiselinama i virusne neuraminidaze i hemaglutinina. Mutacije koje su dovele do rezistencije in vitro bile su neuraminidaza N1 virusi influence A i I222T i neuraminidaza N2 virusi influence A222T i R292K. Za viruse influence neuraminidaze N u ptica, mutacije E119V, R292K i R305305 bile su tipične za virus influence A kod ptica. za hemaglutinin virusa influence A H3N2 - A28T i R124M mutacije, za hemaglutinin reasortantnog humanog / ptičjeg virusa H1N9 - H154Q mutacija (reasortiranje - konstrukcija genoma pomoćnog virusa iz genoma različitih roditelja, u ovom slučaju virusa ptičje gripe i virusa humane gripe).

Ispitivanje rezistencije u kliničkim ispitivanjima (infekcija prirodnim putem) kod bolesnika zaraženih virusom influence pokazalo je da 1,3% (4/301) kliničkih izolata dobivenih nakon liječenja odraslih i adolescenata, te 8,6% (9/105) - od djece od 1 do 12 godina utvrđene su sorte s smanjenom osjetljivošću neuraminidaze virusa na oseltamivir karboksilat in vitro. Mutacije virusa influence A koje su dovele do smanjenja osjetljivosti bile su H274Y u neuraminidazi N1 i E119V i R292K u neuraminidazi N2. Da bi se u potpunosti opisao rizik od otpornosti na oseltamivir fosfat u kliničkoj uporabi informacija nije dovoljno.

S postekspozicijskom i sezonskom profilaktičkom upotrebom oseltamivir fosfata, određivanje rezistencije je bilo ograničeno zbog niske ukupne učestalosti virusne infekcije.

Cross-otpor. Unakrsna rezistencija zabilježena je između mutantnih sojeva rezistentnih na zanamivir i mutantnih sojeva otpornih na oseltamivir in vitro, čija se učestalost nije mogla utvrditi.

Imunološki odgovor. Istraživanje interakcije s cjepivom protiv gripe nije provedeno. U ispitivanjima s prirodnom i eksperimentalnom infekcijom influencom, liječenje oseltamivir fosfatom nije utjecalo na normalan proces proizvodnje antitijela kao odgovor na infekciju.

Karcinogenost, mutagenost, učinak na plodnost

Dugoročna istraživanja koja procjenjuju kancerogeni učinak oseltamivira još nisu dovršena. Međutim, 26-tjedna studija o kožnoj karcinogenosti oseltamivir karboksilata u FVB / Tg.AC transgeničnim miševima pokazala je negativne rezultate. Životinje su primile 40, 140, 400 ili 780 mg / kg / dan u dvije podijeljene doze. Najviša doza odražava maksimalnu moguću dozu, temeljenu na topivosti tvari u odgovarajućem otapalu. Kontrola (tetradekanoilforbol-13 acetat, 2,5 mg po dozi 3 puta tjedno) dala je pozitivan rezultat (inducirana karcinogeneza).

Nisu detektirana mutagena svojstva oseltamivira u Amesovom testu, test kromosomskih aberacija na ljudskim limfocitima s / bez metaboličke aktivacije, u mikronuklearnom testu na miševima. Pozitivan rezultat dobiven je u testu stanične transformacije na SHE (Sirijski embrio embrio) stanica. Oseltamivir karboksilat nije pokazao mutagena svojstva u Amesovom testu, test na stanicama limfoma L5178Y miševa sa / bez metaboličke aktivacije; u testu za SHE stanice rezultat je bio negativan.

U ispitivanju reprodukcije na štakorima, ženkama štakora je injiciran oseltamivir fosfat u dozama od 50, 250 i 1500 mg / kg / danu 2 tjedna prije parenja, tijekom parenja i do 6. dana trudnoće; mužjaci štakora primali su oseltamivir 4 tjedna prije parenja, tijekom parenja i 2 tjedna nakon parenja. Nije bilo naznaka učinka bilo koje od ispitivanih doza na plodnost, parenje i rani embrionalni razvoj. Najviša doza bila je oko 100 puta veća od sistemske izloženosti kod ljudi (AUC _{0–24 h}) Oseltamivir karboksilat.

Toksikologija u životinja

U dvotjednom istraživanju, primjena 7-dnevnih štakora oseltamivir fosfata u jednoj dozi od 1000 mg / kg rezultirala je smrću zbog neuobičajeno visoke izloženosti predlijekovima. Međutim, kod štakora starih 14 dana u dozama od 2.000 mg / kg, nije bilo smrti ili drugih značajnih štetnih učinaka. U kasnijim studijama, pokazalo se da su u mrtvih štakora starih 7 dana, koncentracije prolijeka u mozgu bile približno 1500 puta veće od onih kod odraslih štakora, koji su primili isti 1000 mg / kg oralno i u kojima je razina aktivnog metabolita bila oko 3 puta iznad. Razine plazmatskih predlijekova bile su 10 puta veće kod štakora starih 7 dana u usporedbi s odraslim životinjama. Ova opažanja upućuju na to da se koncentracija oseltamivira u mozgu štakora smanjuje s povećanjem starosti i, najvjerojatnije, odražava fazu stvaranja BBB. U dozi od 500 mg / kg / dan, nisu primijećeni štetni učinci kod štakora starih 7 dana i 21 dan; pri toj dozi izloženost predlijeku bila je oko 800 puta veća od one izračunate za jednogodišnje dijete.

Oseltamivir se brzo apsorbira iz gastrointestinalnog trakta nakon oralnog uzimanja oseltamivir fosfata i opsežno se pretvara u oseltamivir karboksilat, uglavnom djelovanjem jetrenih esteraza. Najmanje 75% primljene doze ulazi u sistemsku cirkulaciju u obliku oseltamivir karboksilata, manje od 5% - u nepromijenjenom obliku. Nakon ponovljenog uzimanja 75 mg oseltamivir fosfata u obliku kapsula, 2 puta dnevno (n = 20) srednje vrijednosti C_maksimum oseltamivir i oseltamivir karboksilat bili su 65,2 i 348 ng / ml, AUC _{0–12 h} 112 i 2719 ng · h / ml. Koncentracije oseltamivir karboksilata u plazmi proporcionalne su dozi kada se koristi do 500 mg dva puta dnevno. Istovremena prehrana nema značajan utjecaj na C_maksimum oseltamivir karboksilat (551 ng / ml - kada se uzima na prazan želudac, 441 ng / ml - kada se uzima nakon obroka) i AUC (6218 i 6069 ng · h / ml, redom).

Volumen distribucije oseltamivir karboksilata nakon iv primjene 24 dobrovoljaca varirao je u rasponu od 23 do 26 litara. Vezanje oseltamivira u plazmi je umjereno (42%), oseltamivir karboksilat je vrlo nizak (37,8 ° C, s najmanje jednim respiratornim simptomom (kašalj, rinitis, grlobolja) i jedan somatski simptom (mijalgija, zimica, znojenje, slabost Od ukupnog broja od 1.355 pacijenata, 849 (63%) je imalo potvrđenu dijagnozu gripe, od kojih je 95% bolesnika imalo gripu A, 3% gripu B i 2% neidentificiranu gripu. Starost bolesnika je od 18 do 65 godina, prosječna dob je 3 godine 4 godine, 52% muškaraca, 90% pripadalo je bijelcima, 31% - pušačima. Tijekom istraživanja, pacijenti su procjenjivali težinu glavnih simptoma gripe kao "bez simptoma", "blagih", "umjerenih" ili "naglašenih". Primarni kriterij djelotvornosti je vrijeme za rješavanje simptoma gripe, koji je izračunat kao vrijeme od početka liječenja do ublažavanja svih simptoma gripe (nazalna kongestija, bol u grlu, kašalj, tupa, slabo lokalizirana bol, slabost, glavobolja, zimica / znojenje), t. e. kada su svi simptomi ocijenjeni kao blagi ili odsutni.

U obje studije, u bolesnika s virusom influence, prilikom uzimanja oseltamivir fosfata u preporučenim dozama (75 mg 2 puta dnevno tijekom 5 dana), medijan vremena do rezolucije simptoma značajno je smanjen za 1,3 dana u usporedbi s placebom. Učinkovitost liječenja nije ovisila o spolu bolesnika (muškaraca, žena) i nije se povećavala s povećanjem doze (150 mg 2 puta dnevno tijekom 5 dana).

Istraživanja kod pacijenata starije dobi

Tri dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja u bolesnika starijih od 65 godina provedena su tijekom tri uzastopna godišnja doba. Od 741 bolesnika, 476 (65%) je bilo zaraženo virusom influence, 95% njih s virusom influence A, 5% s virusom tipa B. Kombinirana analiza pokazala je da prilikom uzimanja oseltamivir fosfata u preporučenim dozama (75 mg 2 puta dnevno). unutar 5 dana), medijan vremena do rezolucije simptoma smanjio se za 1 dan (nije statistički značajan).

Učinkovitost oseltamivir fosfata pokazana je u dvostruko slijepom, placebo kontroliranom ispitivanju među djecom u dobi od 1 do 12 godina (srednja dob 5 godina) s povišenom temperaturom (tjelesna temperatura> 37,8 ° C), nakon čega slijedi jedan od respiratornih simptoma ( kašalj ili akutni rinitis). Istraživanje je provedeno tijekom cirkulacije virusa influence među populacijom. U ovoj studiji, od 698 pacijenata, 452 (65%) su bili zaraženi virusom influence (50% su bili muškarci, 68% pripadali su bijelcima). Od tih 452 bolesnika, 67% je bilo zaraženo virusom influence tipa A, a 33% virusom influence tipa B.

Primarni kriterij djelotvornosti u ovom istraživanju bio je trajanje bolesti, koja je definirana kao razdoblje tijekom kojeg su zadovoljena 4 stanja: smanjenje kašlja, curenje iz nosa, izlučivanje groznice, povratak u normalno stanje i normalna aktivnost. Liječenje oseltamivir fosfatom u dozi od 2 mg / kg 2 puta dnevno, započeto u prvih 48 sati nakon početka simptoma, značajno je smanjilo trajanje bolesti za 1,5 dana u usporedbi s placebom. Učinkovitost liječenja nije ovisila o spolu bolesnika.

Studije s odraslim pacijentima

Učinkovitost oseltamivir fosfata za prevenciju gripe dokazana je u tri studije o prevenciji sezonske gripe iu studiji profilakse nakon izlaganja u obitelji. Primarni parametar djelotvornosti u svim ispitivanjima bio je učestalost pojavljivanja laboratorijski potvrđenih kliničkih slučajeva influence - temperatura u usnoj šupljini ≥37,2 ° C, prisutnost najmanje jednog respiratornog simptoma (kašalj, grlobolja, nazalna kongestija) i najmanje jedan somatski simptom ( tupa, slabo lokalizirana bol, slabost, glavobolja, znojenje / znojenje), registrirani 24 sata, plus virus-pozitivan test, ili četverostruko povećanje titra virusnih antitijela.

Kombinirana analiza dviju studija o prevenciji sezonske gripe kod zdravih necijepljenih odraslih (u dobi od 13 do 65 godina) pokazala je da je uporaba oseltamivir fosfata u dozi od 75 mg jednom dnevno tijekom 42 dana tijekom epidemije gripe u populaciji smanjila učestalost laboratorijski potvrđenih kliničkih slučajeva influence s 4,8% (25/519) u placebo skupini, do 1,2% (6/520) u skupini koja je primala oseltamivir fosfat.

Primjena oseltamivir fosfata u dozi od 75 mg jednom dnevno tijekom 42 dana za sezonsku profilaksu gripe u starijih bolesnika (koji žive u staračkim domovima) smanjila je učestalost laboratorijski potvrđenih kliničkih slučajeva gripe s 4,4% (12/272) u placebo skupini na 0,4% (1/276) u skupini liječenoj oseltamivir fosfatom. Oko 80% bolesnika u ovom istraživanju je cijepljeno, 14% ima kronične opstruktivne bolesti dišnog sustava, 43% ima srčane bolesti.

Studija profilakse nakon izlaganja u obitelji (ispitanici u dobi od ≥13 godina) pokazala je da uzimanje oseltamivir fosfata u dozi od 75 mg 1 put dnevno, započeto tijekom 48 sati od početka simptoma i nastavljeno tijekom 7 dana, smanjilo učestalost laboratorijski potvrđenih kliničkih slučajeva influence od 12% (24/200) u placebo skupini do 1% (2/205) u skupini liječenoj oseltamivir fosfatom.

Učinkovitost oseltamivir fosfata za prevenciju gripe dokazana je u randomiziranoj otvorenoj studiji profilakse nakon izloženosti u obiteljima među djecom od 1 godine do 12 godina. Primarni parametar djelotvornosti u ovoj studiji bila je učestalost laboratorijski potvrđenih kliničkih slučajeva gripe u obiteljima - oralna temperatura ≥37,8 ° C, u kombinaciji s kašljem i / ili akutnim rinitisom unutar 48 sati, kao i virus-pozitivni test ili četverostruko povećanje titra virusnih antitijela. Primjena oseltamivir fosfata kao suspenzije u dozi od 30 do 60 mg jednom dnevno tijekom 10 dana rezultirala je smanjenjem učestalosti laboratorijski potvrđenih kliničkih slučajeva influence s 17% (18/106) u placebo skupini na 3% (3/95) u skupini liječenoj oseltamivir fosfatom.

Uporaba tvari Oseltamivir

Liječenje gripe u odraslih i djece starije od 1 godine. Prevencija gripe u odraslih i adolescenata starijih od 12 godina koji su u skupinama s povećanim rizikom infekcije virusom. Prevencija gripe u djece starije od 1 godine.

kontraindikacije

Preosjetljivost, zatajenje bubrega.

Ograničenja uporabe

Teška abnormalna funkcija jetre (sigurnost primjene i farmakokinetika u ovoj kategoriji bolesnika nisu ocijenjeni).

Dijete do 1 godine (djelotvornost i sigurnost uporabe nisu definirane). Oseltamivir fosfat nije indiciran za liječenje ili za prevenciju gripe u djece mlađe od 1 godine Nedostaje jasnoća u pogledu vremena nastanka BBB u ljudi, a klinički značaj podataka o životinjama za dojenčad nije poznat (vidi Farmakologija. Toksikologija u životinja).

Koristiti tijekom trudnoće i dojenja

Moguće je ako očekivani učinak terapije prelazi potencijalni rizik za fetus (nisu provedena odgovarajuća i strogo kontrolirana ispitivanja sigurnosti primjene kod trudnica).

Kategorija djelovanja na fetus od strane FDA - C.

Učinci na razvoj embrija / fetusa na životinjama procijenjeni su kada se daju štakorima oralno, u dozama od 50, 250 i 1500 mg / kg / dan, a zečevima u dozama od 50, 150 i 500 mg / kg / dan. Relativne izloženosti u tim dozama bile su 2, 13 i 100 puta veće kod ljudi (štakora), odnosno 4, 8 i 50 puta (kunići). U studiji na štakorima, minimalna toksičnost za majčinski organizam opažena je u dozi od 1500 mg / kg / dan i nije opažena u dozama od 50 i 250 mg / kg / dan. U studiji na kunićima, toksičnost za majčinski organizam bila je izražena u dozi od 500 mg / kg / dan, neznatno u dozi od 150 mg / kg / dan i bila je odsutna u dozi od 50 mg / kg / dan. Kod štakora i kunića uočeno je povećanje u učestalosti manjih poremećaja skeleta kod potomaka izloženih lijeku.

Nije poznato izlučuju li se oseltamivir i oseltamivir karboksilat u majčino mlijeko žena. Oseltamivir i oseltamivir karboksilat izlučuju se u mlijeko štakora u laktaciji.

Nuspojave Oseltamivira

Ukupan broj pacijenata koji su sudjelovali u kontroliranim kliničkim ispitivanjima faze III i koji su primali oseltamivir fosfat za liječenje gripe je 1171 osoba. Nuspojave najčešće prijavljene u ovim ispitivanjima bile su mučnina i povraćanje. Ti su učinci u većini slučajeva bili blagi ili umjereni i obično su se javljali tijekom prva 2 dana primjene. Manje od 1% bolesnika prerano je odustalo od kliničkih ispitivanja zbog mučnine i povraćanja.

Nuspojave koje su primijećene s učestalošću ≥1% na 1440 bolesnika koji su primali placebo ili oseltamivir fosfat 75 mg 2 puta dnevno tijekom kliničkih ispitivanja faze III u odraslih za liječenje gripe (prirodne infekcije) prikazani su u tablici 1. Među 1440 bolesnika bilo je 945 mladih bez komorbiditeta i 495 rizičnih pacijenata (stariji bolesnici, bolesnici s kroničnim srčanim ili respiratornim bolestima). Najčešće numerički bolesnici liječeni oseltamivir fosfatom u usporedbi s placebom bili su mučnina, povraćanje, bronhitis, nesanica, vrtoglavica (vidi tablicu 1).

Najčešće nuspojave zabilježene su u placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima u liječenju i prevenciji virusne gripe u odraslih

Tamiflu (Oseltamivir, Oseltamivir)

Postoje kontraindikacije. Obratite se liječniku.

Već nekoliko godina na vrhuncu sezone gripe (veljača-ožujak), Moskva je ostala bez Tamiflua. To ne čudi, budući da se proizvođač Arbidola bavi (odjednom.) Distribucija droge u Rusiji (glasan pljesak.). Prema dosadašnjim iskustvima, lijek se ponovno pojavljuje u ljekarnama kada praktički nema gripe. Rezervirajte unaprijed!

Pripravci koji sadrže Oseltamivir ili Oseltamivir (Oseltamivir, ATX kod (ATC) J05AH02):

Trgovačka imena u inozemstvu (u inozemstvu) - Agucort, Antiflu, Fluvir, Fluhalt, GPO-A-Flu, Omiflu, Rimivat, Virobin.

Nomides: pregled liječnika

Prvi generički Tamiflu u Rusiji. Upišemo traženje "pharmamasintez recenzije".

Antijob stranica (http://antijob.net/black_list/oao_lauo_farmasintezrauo_/):

"Proizvodnja je samo ambalaža. Oprema je indijska, ne može raditi stabilno, neuspješno, raspada se, uznemirena je, a kao rezultat se zamjenjuje ručnim radom. Stavovi prema radnicima su odvratni. Kvaliteta proizvoda može se samo pogađati. Direktor je indijski. Na nižim razinama osoblje je mekano. govoreći, ne baš adekvatno (alkoholičari, mentalno neadekvatni ljudi, itd.).

Iz interesovanja sam pogledao istu stranicu Antijobove recenzije o tvrtki u kojoj radim (federalna mreža klinika sa stotinama zaposlenika): negativna povratna informacija je JEDNA. I na malom Irkutsku tvrtku - na desetke loših recenzija.

Općenito, vjerujem da su pilule načinjene od indijskih tvari (tvari) u Irkutsku pod mudrim vodstvom hinduizma o lošoj opremi. Po mom skromnom mišljenju, droga je "Hindu", samo još gore, zbog uobičajenog ruskog nereda.

Tamiflu i lijekovi protiv ruske gripe - medicinske povratne informacije

U Americi postoji organizacija koja se zove FDA (Uprava za hranu i lijekove - Uprava za hranu i lijekove). Stvoriti ga je dovelo do visoke razine pravne pismenosti američkog stanovništva. Česti sudovi potrošača s proizvođačima proizvoda i lijekova te ogromne sankcije i naknade prisilili su vodstvo zemlje na stvaranje tijela koje bi reguliralo prodaju proizvoda i droga u SAD-u.

Ako je proizvođač dobio odobrenje FDA za prodaju u Sjedinjenim Američkim Državama, u vrijeme valjanosti odobrenja, on je praktično osiguran protiv tužbi u vezi sa svojim proizvodima.

Da biste dobili dopuštenje, morate potrošiti mnogo novca na istraživanje proizvoda na pravim pacijentima dugo vremena, takozvane randomizirane dvostruko slijepe, placebo kontrolirane studije. Uključujući i iz tog razloga, trošak razvoja i registracije novog lijeka u Sjedinjenim Državama je vrlo visok - oko milijardu dolara.

Ja ne idealizira FDA, samo onaj koji ne čini ništa ne greši, a obim rada ovog odjela je vrlo velik. Međutim, ova organizacija, na primjer, zaustavila je prodaju više od desetak lijekova u SAD-u, koji su nakon početka komercijalizacije otkrili opasna svojstva.

Nažalost, u Rusiji nema sličnog tijela. I nema takvog novca za ruske proizvođače lijekova. I istraživanja lijekova u ruskim klinikama, mnoge međunarodne farmaceutske tvrtke su prestale zbog visokih troškova i nepouzdanosti (drugim riječima, zbog korupcije, nedostatka obveze ispunjavanja zahtjeva proučavanja i manipulacije rezultatima).

Stoga je u Rusiji moguće registrirati lijek bez bilo kakve placebo kontrolirane randomizirane studije (to jest, bez strogih dokaza o učinkovitosti i sigurnosti).

I - gle i gle - već vidite lijek na policama ljekarni.

A s televizijskog ekrana sto puta na dan emitirali su o njegovim prekrasnim osobinama.

I ovdje ste - već sasvim sazreli kupac čudotvornog lijeka.

Ovim se završava unos i okreće se stvarnim pripremama za liječenje respiratornih virusnih infekcija.

Većina od njih su ruski proizvedeni (vidi proizvođač u odgovarajućem stupcu tablice), nisu ih registrirali niti jedan FDA, nitko nije proveo dugoročne studije na tisućama pacijenata. Međutim, svi oni koštaju stotine rubalja po pakiranju.

Iskreno, počevši s liječenjem ovim lijekovima, vi preuzimate svu odgovornost za sebe i zapravo provodite pokuse na sebi. Čini se da ozbiljne nuspojave ruskih droga nisu zabilježene, međutim, njihova učinkovitost nije dokazana i, kako kaže TV Arbidol, "droga može pomoći." Pitate se - a možda i ne pomognete.

Takva je stvar - placebo efekt (pacifier). To jest, uzimanje bilo koje pilule koja ne sadrži nikakvu korisnu tvar može, u određenom postotku slučajeva, dovesti do poboljšanja stanja. Ovdje su samo placebo za stotine rubalja koje ne može priuštiti svaka ruska obitelj. Izaberite jeftiniji placebo, gospodo.

Posebno ću reći o homeopatskim pripravcima. U bilješci za Anaferon navedeno je da sadrži "antitijela na humani interferon sa sadržajem koji nije veći od 10 u minus 15 stupnjeva Ng". Žao mi je, ali, prvo, mnogo je manje od težine jedne molekule, drugo, interferon je zaštitna tvar, a antitijela su proizvod tjelesne borbe protiv štetnih stranih molekula. Stoga, "antitijela na interferon" je proizvod tijela koje ubija vlastite zaštitne molekule. Hajde da protresemo rezance s ušiju, gospodo.

Anaferon za odrasle i anaferon za djecu imaju istu dozu (pročitajte upute). I u "odrasle" upute je napisano da je odrasla osoba droga kontraindicirana za djecu. To se naziva pluralizam u jednoj glavi i otvorena želja da se tijesto prereže na ljubav prema djeci.

A u uputama za Anaferon, trajanje liječenja tečaj je sretan - do 6 mjeseci. To je, obični građanin "za sprečavanje gripe" treba kupiti 9 omot od prekrasan proizvod s prosječnom cijenom od 150 rubalja. Tamiflu je već jeftiniji.

Ovdje je takav prekrasan lijek Anaferon.

Mali dodir s ruskim drogama. Ako pročitate bilješku Tamifluu, odmah u uputama vidjet ćete opis studija na tisućama pacijenata, detaljan režim doziranja za sve kategorije pacijenata.

Nisam pronašao nikakve opise studija na tisućama pacijenata na bilo kojem ruskom sažetku.

Na primjer, u uputama za ruski rimantadin napisano je sljedeće:

Pojedinac, ovisno o dokazima, dobi pacijenta i korištenom režimu liječenja.

TOČKA. SVE, NE VIŠE O DOZIMA. To jest, ja, liječnik, ne mogu saznati iz gore navedenih službenih uputa kako koristiti ovaj čudotvorni lijek. To je vjerojatno znak velikog poštovanja prema ruskoj tvrtki za liječnike i pacijente i dokaze o visokoj učinkovitosti lijeka.

Stoga, kad se ja ili moja rodbina razboli, još uvijek kupujemo Tamiflu, registriran u "buržoaskoj" organizaciji FDA.

Tamiflu (Oseltamivir) - upute za uporabu. Lijek je recept, informacije su namijenjene samo zdravstvenim djelatnicima!

Kliničko-farmakološka skupina:

Farmakološko djelovanje

Antivirusni lijek. Oseltamivir fosfat je predlijek, njegov aktivni metabolit oseltamivir karboksilat (OC) je djelotvoran i selektivan inhibitor neuraminidaznih virusa influence A i B - enzim koji katalizira proces oslobađanja novonastalih virusnih čestica iz zaraženih stanica, njihovog prodiranja u epitelne stanice respiratornog trakta i daljnjeg širenja virusa u epitelne stanice respiratornog trakta i dalje širenje virusa u tijela.

On inhibira rast virusa influence in vitro i inhibira replikaciju virusa i njegovu patogenost in vivo, smanjuje izlučivanje virusa influence A i B iz tijela. Studije kliničkih izolata virusa gripe pokazale su da koncentracija OK potrebna za inhibiciju neuraminidaze za 50% (IC50) iznosi 0,1-1,3 nM za virus influence A i 2,6 nM za virus influence B. Prema objavljenim istraživanjima medijan IC50 vrijednosti za virus influence B nešto više i iznosi 8,5 nM.

Klinička učinkovitost

Klinička djelotvornost lijeka Tamiflu® dokazana je u ispitivanjima eksperimentalne gripe u ljudi iu studijama III. Faze infekcija influence koje su se pojavile in vivo. U provedenim ispitivanjima, Tamiflu® nije utjecao na stvaranje anti-influenčnih antitijela, uključujući proizvodnju antitijela kao odgovor na primjenu inaktiviranog cjepiva protiv gripe.

Ispitivanja infekcije prirodnom influence

U III. Fazi kliničkih ispitivanja provedenih na sjevernoj hemisferi 1997. - 1998. tijekom infekcije sezonskom influencom, pacijenti su počeli dobivati ​​Tamiflu® najkasnije 40 sati nakon pojave prvih simptoma infekcije influence. 97% bolesnika zaraženo je virusom influence A, a 3% bolesnika s virusom influence B. Tamiflu® značajno je skratio razdoblje kliničkih manifestacija infekcije influence (32 sata). U bolesnika s potvrđenom dijagnozom influence koja je uzimala Tamiflu®, težina bolesti, izražena kao površina ispod krivulje za kumulativni indeks simptoma, bila je 38% manja u usporedbi s pacijentima koji su primali placebo. Štoviše, kod mladih bolesnika bez komorbiditeta, Tamiflu® je smanjio za oko 50% učestalost komplikacija influence koje zahtijevaju upotrebu antibiotika (bronhitis, upala pluća, sinusitis, otitis media). U ovim kliničkim studijama Faze III, dobiveni su jasni dokazi o djelotvornosti lijeka u odnosu na sekundarne kriterije djelotvornosti koji se odnose na antivirusnu aktivnost: Tamiflu® je uzrokovao i skraćenje vremena izlučivanja virusa i smanjenje površine pod krivuljom "virusni vremenski titar".

Podaci dobiveni u studiji o liječenju Tamifluom® u starijih i starijih bolesnika pokazuju da je uzimanje Tamiflua u dozi od 75 mg 2 puta dnevno tijekom 5 dana bilo praćeno klinički značajnim smanjenjem medijana razdoblja kliničkih manifestacija infekcije influencom, slično kao kod odraslih bolesnika. međutim, razlike nisu dosegle statističku značajnost. U drugoj studiji, bolesnici s gripom starijom od 13 godina koji su imali istodobne kronične bolesti kardiovaskularnog i / ili respiratornog sustava primali su Tamiflu® u istom režimu doziranja ili placebu. Nije bilo razlika u medijanima razdoblja prije smanjenja kliničkih manifestacija infekcije influencom u Tamiflu® i placebo skupinama, međutim, razdoblje porasta temperature tijekom uzimanja Tamiflua smanjeno je za oko 1 dan. Udio pacijenata koji su oslobađali virus 2. i 4. dan postali su značajno manji. Sigurnosni profil Tamiflua® kod bolesnika u riziku nije se razlikovao od onog u općoj populaciji odraslih bolesnika.

Liječenje gripe u djece

Djeca u dobi od 1 do 12 godina (srednja dob 5,3 godine) koja su imala povišenu temperaturu (više od 37,8 ° C) i jedan od simptoma respiratornog sustava (kašalj ili rinitis) tijekom cirkulacije virusa influence među populacijom, imala su dvostruko slijepi placebo kontrolirana studija. 67% bolesnika zaraženo je virusom influence A i 33% bolesnika s virusom influence B. Lijek Tamiflu® (kada je uzet najkasnije 48 sati nakon pojave prvih simptoma gripe) značajno je smanjio trajanje bolesti (za 35,8 sati) u usporedbi s placebom. Trajanje bolesti definirano je kao vrijeme za zaustavljanje kašljanja, nazalna kongestija, nestanak vrućice i povratak u normalnu aktivnost. U skupini djece koja su primala Tamiflu®, incidencija akutne upale srednjeg uha smanjena je za 40% u usporedbi s placebo skupinom. Oporavak i povratak na normalnu aktivnost dogodili su se gotovo 2 dana ranije u djece koja su primala Tamiflu®, u usporedbi s placebo skupinom.

Druga studija obuhvatila je djecu u dobi od 6 do 12 godina koja boluju od bronhijalne astme; U 53,6% bolesnika infekcija gripom potvrđena je serološki i / ili u kulturi. Srednje trajanje bolesti u skupini bolesnika koji su primali Tamiflu® nije se značajno smanjilo. No, u posljednjih 6 dana terapije Tamifluom, prisilni ekspiracijski volumen za 1 sekundu (FEV1) povećao se za 10,8% u usporedbi s 4,7% u bolesnika koji su primali placebo (p = 0,0148).

Prevencija gripe u odraslih i adolescenata

Profilaktička učinkovitost Tamiflua® u prirodnim infekcijama influence A i B dokazana je u 3 odvojene kliničke studije faze III.

U studiji treće faze, odrasli i adolescenti koji su bili u kontaktu s bolesnim članom obitelji počeli su uzimati Tamiflu® dva dana nakon pojave simptoma gripe u obitelji i nastavili su 7 dana, što je značajno smanjilo učestalost gripe u kontaktima. 92%.

U dvostruko slijepoj, placebom kontroliranoj studiji na necijepljenim i općenito zdravim odraslima u dobi od 18 do 65 godina, uzimanje Tamiflua tijekom epidemije gripe značajno je smanjilo učestalost gripe (za 76%). Sudionici ovog istraživanja uzimali su lijek 42 dana.

U dvostruko slijepom, placebo kontroliranom ispitivanju starijih i senilnih pacijenata u domovima za starije osobe, od kojih je 80% cijepljeno prije sezone u kojoj je provedena studija, Tamiflu® je značajno smanjio učestalost gripe za 92%. U istoj studiji, Tamiflu® je značajno (za 86%) smanjio učestalost komplikacija gripe: bronhitis, upalu pluća, sinusitis. Sudionici ove studije uzimali su lijek 42 dana.

U sve tri kliničke studije s Tamifluom, oko 1% bolesnika oboljelo je od gripe.

U tim kliničkim ispitivanjima Tamiflu® je također značajno smanjio učestalost oslobađanja virusa i spriječio prijenos virusa s jednog člana obitelji na drugog.

Prevencija gripe u djece

Profilaktička učinkovitost Tamiflua® u infekciji prirodnom influencom pokazana je u studiji kod djece od 1 do 12 godina nakon kontakta s bolesnim članom obitelji ili s nekim iz trajnog okruženja. Primarni parametar učinkovitosti u ovoj studiji bila je učestalost laboratorijski potvrđene infekcije influence. U ispitivanju djece koja su primala Tamiflu® (prašak za suspenziju za oralnu primjenu) u dozi od 30-75 mg 1 puta dnevno tijekom 10 dana i u početku nije oslobodila virus, učestalost laboratorijski potvrđene gripe smanjila se na 4% (2/47) u usporedbi s 21% (15/70) u placebo skupini.

Kada su uzimali Tamiflu® u svrhu postekspozicijske profilakse (7 dana), prevencije kontakata u obitelji (10 dana) i sezonske profilakse (42 dana), nisu zabilježeni slučajevi rezistencije na lijekove.

Opasnost od rezistencije na lijekove kada se koristi za liječenje gripe opsežno je proučena. Prema svim kliničkim studijama koje je sponzorirao Roche u liječenju infekcije influencom pri uzimanju Tamiflua® u odraslih bolesnika / adolescenata, rezistencija na oseltamivir pronađena je u 0,32% slučajeva (4/1245) korištenjem fenotipizacije i 0,4% slučajeva (5/1245) korištenjem fenotipizacije i genotipizacija, te u djece od 1 godine do 12 godina u 4,1% (19/464) odnosno 5,4% (25/464) slučajeva. Svi pacijenti imali su privremeni prijenos OK-rezistentnog virusa. To nije utjecalo na eliminaciju virusa i nije uzrokovalo pogoršanje kliničkog stanja.

Nekoliko različitih podtip-specifičnih mutacija virusa neuraminidaze pronađeno je u studijama in vitro ili u literaturi. Stupanj desenzitizacije ovisio je o tipu mutacije, pa je s mutacijom I222V u N1 osjetljivost smanjena za 2 puta, a kod R292K u N2 - za 30.000 puta. Nisu otkrivene mutacije koje bi smanjile osjetljivost virusa neuraminidaze influence B in vitro.

U bolesnika liječenih oseltamivirom, registrirane mutacije N1 neuraminidaze (uključujući H5N1 viruse), što je dovelo do rezistencije / smanjene osjetljivosti na TC, bile su H274Y, N294S (1 slučaj), E119V (1 slučaj), R292K (1 slučaj) i mutacije neuraminidaze. N2 - N294S (1 slučaj) i SASG245-248del (1 slučaj). U jednom slučaju otkrivena je G402S mutacija virusa influence B, što je rezultiralo 4-kratnim smanjenjem osjetljivosti, au jednom slučaju mutacijom D198N s 10-strukim smanjenjem osjetljivosti kod djeteta s imunodeficijencijom.

Virusi s rezistentnim genotipom neuraminidaze razlikuju se u različitim stupnjevima otpornosti prirodnog soja. Virusi s mutacijom R292K u N2 kod životinja (miševi i lasice) su daleko infektivniji, patogeniji i zarazniji od virusa s E119V mutacijom u N2 i D198N u B i neznatno se razlikuju od vrste divljeg tipa. Virusi s mutacijom H274Y u N1 i N294S u N2 zauzimaju međupoložaj.

U bolesnika koji nisu primili oseltamivir pronađene su mutacije virusa influence A / H1N1 u prirodnim uvjetima, koje su imale smanjenu osjetljivost na lijek in vitro. Stupanj smanjenja osjetljivosti na oseltamivir i učestalost pojave takvih virusa mogu varirati ovisno o sezoni i regiji.

Rezultati pretkliničkih ispitivanja

Pretklinički podaci dobiveni na temelju standardnih studija o ispitivanju farmakološke sigurnosti, genotoksičnosti i kronične toksičnosti nisu otkrili nikakvu posebnu opasnost za ljude.

Karcinogenost: Rezultati triju studija o otkrivanju kancerogenog potencijala (dvije dvogodišnje studije na štakorima i miševima za oseltamivir i jedno 6-mjesečno istraživanje na transgenim Tg: AC miševima za aktivni metabolit) bile su negativne.

Mutagenost: Standardni genotoksični testovi na oseltamivir i na aktivni metabolit bili su negativni.

Utjecaj na plodnost: oseltamivir u dozi od 1500 mg / kg / dan nije utjecao na generativnu funkciju kod mužjaka i ženki štakora.

Teratogenost: u ispitivanjima teratogenosti oseltamivira u dozi do 1500 mg / kg / dan (kod štakora) i do 500 mg / kg dnevno (kod kunića) nije utvrđen učinak na razvoj embrija i fetusa. U studijama o antenatalnim i postnatalnim razdobljima razvoja štakora s uvođenjem oseltamivira u dozi od 1500 mg / kg / dan, zabilježeno je povećanje razdoblja porođaja: sigurnosna granica između izlaganja za ljude i maksimalne doze bez učinka kod štakora (500 mg / kg / dan) za Oseltamivir je 480 puta veći, a za aktivni metabolit 44 puta. Izloženost fetusa bila je 15-20% manja.

Ostali: oseltamivir i aktivni metabolit prodiru u mlijeko štakora u laktaciji.

U oko 50% testiranih zamoraca, kada je aktivna tvar oseltamivir primijenjena u maksimalnim dozama, uočena je senzibilizacija kože u obliku eritema. Također je otkrivena i reverzibilna iritacija očiju kod kunića.

Iako oseltamivir fosfat u vrlo visokim pojedinačnim oralnim dozama (657 mg / kg i više) nije utjecao na odrasle štakore, te su doze imale toksični učinak na nezrele štakore štakora starih 7 dana, uključujući dovela je do smrti životinja. Nisu zabilježeni štetni učinci kod kronične primjene u dozi od 500 mg / kg / dan od 7 do 21 dana postnatalnog razdoblja.

farmakokinetika

Oseltamivir fosfat se lako apsorbira iz probavnog sustava i visoko se pretvara u aktivni metabolit djelovanjem jetre i crijevnih esteraza. Koncentracija aktivnog metabolita u plazmi određena je unutar 30 minuta, vrijeme do Cmax je 2-3 sata, a više od 20 puta koncentracija predlijeka. Najmanje 75% unesene doze ulazi u sistemsku cirkulaciju u obliku aktivnog metabolita, manje od 5% u obliku izvornog lijeka. Koncentracije u plazmi i predlijekova i aktivnog metabolita su proporcionalne dozi i ne ovise o unosu hrane.

Vss aktivni metabolit - 23 l.

Prema istraživanjima na životinjama, nakon uzimanja oseltamivir fosfata, njegov aktivni metabolit pronađen je u svim glavnim žarištima infekcije (pluća, bronhijalna ispiranja, nosna sluznica, srednje uho i dušnik) u koncentracijama koje osiguravaju antivirusni učinak.

Metabolit koji veže proteine ​​plazme je 3%. Vezanje prolijekova na proteine ​​plazme je 42%, što nije dovoljno da uzrokuje značajne interakcije lijekova.

Oseltamivir fosfat se visoko pretvara u aktivni metabolit djelovanjem esteraza, koje su uglavnom u jetri. Ni oseltamivir fosfat ni aktivni metabolit nisu supstrati ili inhibitori izoenzima citokroma P450.

Izlučuje se (> 90%) kao aktivni metabolit pretežno bubrezima. Aktivni metabolit se dalje ne transformira i bubrezi se izlučuju (> 99%) glomerularnom filtracijom i tubularnom sekrecijom. Bubrežni klirens (18,8 l / h) premašuje brzinu glomerularne filtracije (7,5 l / h), što ukazuje da se lijek također izlučuje tubularnom sekrecijom. Manje od 20% primijenjenog lijeka izlučuje se kroz crijeva. Aktivni metabolit T1 / 2 je 6-10 sati.

Farmakokinetika u posebnim kliničkim situacijama

Bolesnici s oštećenjem bubrega

Kada se primjenjuje Tamiflu® (100 mg 2 puta dnevno tijekom 5 dana) u bolesnika s različitim stupnjevima oštećenja bubrega, AUC je obrnuto proporcionalna smanjenju funkcije bubrega.

Liječenje. Bolesnicima s QC-om nije potrebno više od 30 ml / min prilagoditi dozu. U bolesnika s CK od 10 do 30 ml / min, doza Tamiflua treba smanjiti na 75 mg jednom dnevno tijekom 5 dana. Preporuke za doziranje u bolesnika na trajnoj hemodijalizi ili kroničnoj peritonealnoj dijalizi o krajnjem stadiju kroničnog zatajenja bubrega, te za bolesnike s manje od 10 ml / min CC.

Prevencija. Bolesnicima s QC-om nije potrebno više od 30 ml / min prilagoditi dozu. U bolesnika s CC od 10 do 30 ml / min, preporuča se smanjiti dozu Tamiflua na 75 mg svaki drugi dan; ili kapsule 30 mg dnevno ili 30 mg suspenzije dnevno. Preporuke za doziranje u bolesnika na trajnoj hemodijalizi ili kroničnoj peritonealnoj dijalizi o krajnjem stadiju kroničnog zatajenja bubrega, te za bolesnike s manje od 10 ml / min CC.

Bolesnici s oštećenjem jetre

U kliničkim ispitivanjima potvrđeni su podaci dobiveni in vitro i u ispitivanjima na životinjama o odsutnosti značajnog povećanja AUC oseltamivir fosfata u blagoj i umjereno oštećenoj funkciji jetre. Sigurnost i farmakokinetika oseltamivir fosfata u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre nisu ispitivani.

Stariji i senilni pacijenti

U bolesnika starijih i starijih godina (65-78 godina) izloženost aktivnog metabolita u stanju ravnoteže je 25-35% viša nego kod mlađih bolesnika kada se propisuju slične doze Tamiflua®. T1 / 2 lijeka u starijih i senilnih bolesnika nije se značajno razlikovao od one u mlađih bolesnika. S obzirom na podatke o izloženosti lijeku i njegovoj podnošljivosti u starijih i senilnih bolesnika, prilagodba doze nije potrebna za liječenje i prevenciju gripe.

Farmakokinetika lijeka Tamiflu® ispitivana je u djece u dobi od 1 do 16 godina u farmakokinetičkoj studiji s jednom dozom lijeka iu kliničkoj studiji za proučavanje ponovljene uporabe lijeka u malom broju djece u dobi od 3-12 godina. Kod male djece, eliminacija predlijeka i aktivnog metabolita javlja se brže nego u odraslih, što dovodi do manje AUC u odnosu na specifičnu dozu. Uzimanje lijeka u dozi od 2 mg / kg osigurava istu AUC oseltamivir karboksilata, koja se postiže u odraslih nakon jedne doze kapsule s 75 mg lijeka (što je ekvivalentno oko 1 mg / kg). Farmakokinetika oseltamivira u djece starije od 12 godina ista je kao i kod odraslih.

Indikacije za primjenu lijeka TAMIFLU®

• liječenje gripe u odraslih i djece starije od 1 godine;
• prevenciju gripe u odraslih i adolescenata starijih od 12 godina koji su u skupinama s povećanim rizikom od infekcije virusom (u vojnim jedinicama i velikim proizvodnim timovima, kod oslabljenih bolesnika);
• prevenciji gripe u djece starije od 1 godine

Režim doziranja

Lijek se uzima oralno, uz obroke ili bez obzira na obrok. Podnošljivost lijeka može se poboljšati ako se uzima s obrocima.

Odrasli, tinejdžeri ili djeca koja ne mogu progutati kapsulu mogu primati i lijek Tamiflu® u obliku praška za oralnu primjenu.

U slučajevima kada je Tamiflu® u obliku praška za pripremu suspenzije za oralnu primjenu odsutan, ili ako postoje znakovi "starenja" kapsula, potrebno je otvoriti kapsulu i izliti njezin sadržaj u malu količinu (max. 1 žličica) odgovarajućeg zaslađenog prehrambenog proizvoda. normalan ili bez šećera šećer, med, svijetlo smeđi šećer ili stolni šećer, otopljen u vodi, slatki desert, zaslađeno kondenzirano mlijeko, jabuka ili jogurt) kako bi se sakrio gorak okus, Smjesa se mora temeljito izmiješati i dati pacijentu u cjelini. Progutajte smjesu odmah nakon pripreme.

Standardni režim doziranja

Lijek treba započeti najkasnije 2 dana od pojave simptoma gripe.

Odraslim i adolescentima u dobi od 12 godina i starijim propisuje se 75 mg (1 kapsula 75 mg ili 1 kapsula 30 mg + 1 kapsula 45 mg ili suspenzija) 2 puta dnevno tijekom 5 dana. Povećanje doze od više od 150 mg dnevno ne povećava učinak.

Djeca u dobi od 8 i više godina ili preko 40 kg koja mogu progutati kapsule također mogu dobiti Tamiflu® u obliku kapsula od 75 mg (1 kapsula 75 mg, ili 1 kapsula 30 mg + 1 kapsula 45 mg) 2 puta. po danu.

Djeca u dobi od 1 i više godina preporučuju prašak za suspenziju za oralnu primjenu ili kapsule od 30 mg i 45 mg (za djecu stariju od 2 godine).

Preporučeni režim doziranja Tamiflua® u obliku kapsula od 30 mg i 35 mg ili ekstremno pripremljene suspenzije prikazan je u tablici.